Terapéutica traslacional

Gemcitabina colina difosfato es un metabolito importante vinculado a la ruta de Kennedy en modelos de cáncer de páncreas en vivo

T E Bapiro 1. K K Frese 1, 3. A Courtin 1, 4. J L Bramhall 1. B Madhu 1. N Cook, 1, 3. A Neesse 1, 5. J R Griffiths 1. D A Tuveson 2. Jodrell 1 D I y F M Richards 1

  1. 1 Cambridge Instituto de Investigación del Cáncer del Reino Unido, Universidad de Cambridge, Li Ka Shing Center, Box 278, Robinson Way, Cambridge CB2 0RE, Reino Unido
  2. 2 Frío Laboratorio Spring Harbor, 1 Bungtown Road, Cold Spring Harbor, Nueva York 11724, EE.UU.

3 Dirección actual: Hospital Princess Margaret, 610 University Avenue, Toronto M5G 2M9, Ontario, Canadá.

4 Dirección actual: Astex Pharmaceuticals, 436 Ciencias Cambridge Parque Milton Road, Cambridge CB4 0QA, Reino Unido.

US20140294818 de Patentes - inhibidores y métodos relacionados PGAM1 ...

Reconocimiento de patentimages.storage.googleapis.com.

5 Dirección actual: Departamento de Gastroenterología, Endocrinología y Metabolismo, Universidad Philipps de Marburgo, Baldingerstr, 35043 Marburg, Alemania.

Fondo:

Los modestos beneficios de gemcitabina (dFdC), la terapia en pacientes con adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) están bien documentados, con la administración de fármacos y la labilidad metabólica citado como factores contribuyentes importantes. Hemos utilizado un modelo de ratón de PDAC: KRAS G12D; R172H p53; pdx-Cre (KPC) que recapitula la enfermedad humana para estudiar dFdC metabolismo intra-tumoral.

LC-MS &# X0002F; MS y RMN se utilizaron para medir analitos fisiológicos de drogas y. La citotoxicidad se evaluó mediante el ensayo de sulforrodamina B.

En el tejido tumoral KPC, hemos identificado una nueva, ligado-ruta de Kennedy metabolito dFdC (gemcitabina colina difosfato (GDPC)) presentes en cantidades equimolares a su precursor, el activo trifosfato metabolito gemcitabina aceptado (dFdCTP). La utilización de modelos de tumores subcutáneos PDAC adicionales, hemos demostrado una correlación inversa entre GDPC &# X0002F; dFdCTP ratios y citidina trifosfato (CTP). En homogeneizados tumorales in vitro. CTP inhibió la formación de GDPC de dFdCTP, lo que indica la competencia entre CTP y dFdCTP para CTP: cytidylyltransferase fosfocolina (CCT). Como la estructura de GDPC se opone a la entrada en las células, el potencial de la citotoxicidad se evaluó mediante la estimulación de la actividad CCT usando linoleato en células KPC in vitro. lo que aumenta la concentración GDPC y la inhibición del crecimiento sinérgico después de la adición dFdC.

conclusiones:

GDPC es un elemento importante de la vía metabólica intra-tumoral dFdC en vivo .

gemcitabina; ácido linoleico; metabolismo; Kennedy-vía; cáncer de páncreas

Figura completa y la leyenda (48K)

aquí, se presenta la identificación de GDPC como un metabolito principal dFdC en el tejido tumoral murino PDAC de la KPC ratón genéticamente modificado. En MIA PaCa-2 xenoinjerto de tejido la GDPC &# X0002F; relación dFdCTP fue menor que en el tejido KPC PDAC, y en K8484 (KPC PDAC línea celular) tejido de aloinjerto la GDPC &# X0002F; relación dFcCTP fue mayor que en KPC PDAC. Por lo tanto, el uso de estos diferentes modelos de cáncer de páncreas, hemos sido capaces de probar la ruta de Kennedy para correlants del observado GDPC &# X0002F; relaciones dFdCTP que podrían ser determinantes importantes de la farmacocinética y la farmacodinámica dFdC.

materiales y métodos

estudios en ratones

xenoinjertos subcutáneos de células MIA PaCa-2 se establecieron mediante la implantación de 5 &# X000D7; 10 6 células en el flanco de 9 semanas de edad BALB &# X0002F; c ratones desnudos (Charles River UK Ltd. Margate, Reino Unido). Los ratones se dosificaron con dFdC cuando los tumores alcanzaron al menos 300   mm 3. Al menos tres ratones fueron utilizados por punto de tiempo.

US7968115 Patente - curcumina liposomal para el tratamiento de cáncer ...

Reconocimiento de patentimages.storage.googleapis.com.

Identificación de GDPC

La identificación de GDPC por LC-MS &# X0002F; SRA. Las estructuras químicas de (UN ) La fisiológica de colina metabolito CDP, (segundo ) GDPC y (do ) Producto mejorado ion espectro de barrido de GDPC (precursor, en metro &# X0002F; z 509) y la fragmentación propuesto.

US20140294818 de Patentes - inhibidores y métodos relacionados PGAM1 ...

Reconocimiento de patentimages.storage.googleapis.com.

Figura completa y la leyenda (106K)

La cuantificación de dFdC, dFdU, dFdCTP, GDPC, citidina, CTP y colina CDP por LC-MS &# X0002F; MS en el tejido del tumor y extractos de células

La cuantificación de la fosfocolina, glicerofosfocolina y de colina que contenía los metabolitos totales por RMN

En total, 25   mg de tejido tumoral de los ratones no tratados y de los ratones 4   h post-dFdC (100   mg   kg &# X02212; 1) IP se homogeneizaron en 50 &# X00025; acetonitrilo usando un homogeneizador Precellys (Stretton Scientific, Stretton, Reino Unido) en tubos reforzados con rodamientos de bolas (pequeña Precellys MK28-R) para 2 &# X000D7; 50   s en 5800   r.p.m. Después de centrifugación a 20   000   gramo de 20   min, el sobrenadante se transfirió a un tubo limpio y se evaporó a sequedad. El residuo se disolvió en 0,5   ml de D2 O y se transfiere a un 5   tubo de RMN estándar mm; 10   &# X003BC; l de 10   m M DSS (4,4-dimetil-4-silapentane-1-sulfónico) y luego se añadió como un estándar externo. Los tubos de RMN fueron entonces cargados en un 600   espectrómetro de RMN Bruker Avance MHz (Bruker UK Ltd. Coventry, Reino Unido). datos de RMN fueron entonces adquirieron con una secuencia de pulsos de presaturación agua. adquisición espectroscópico 1 H RMN parámetros incluidos 32K puntos de datos de dominio de tiempo, 512 promedios, retardo de repetición de 5   s y la adquisición de tiempo de 2,2   s, lo que resulta en un tiempo de adquisición total de 1   h 2   min para cada espectro. Los datos adquiridos se transformaron Fourier, corregidos de fase y la línea de base fue corregido. Se utilizó el software Bruker TOPSPIN 2.1 para la adquisición de espectro de RMN y el procesamiento y la Suite de RMN 7,5 (Chenomx Inc. Edmonton, AB, Canadá) paquete de software para la identificación y cuantificación de metabolitos. Se utilizó la señal DSS para identificar los desplazamientos químicos de los metabolitos y para estimar las concentraciones de metabolitos absolutos.

Cultivo de células

Efecto de CTP en la formación de GDPC en homogeneizado de tumor

tejido KPC PDAC homogeneizó en 0,1   M Tris-Cl tampón de pH 7,4 (1: 4) se utilizó como la fuente de enzima CCT. La mezcla de reacción en un volumen final de 200   &# X003BC; l consistía en homogeneizado de tejido (10   &# X003BC; l), cloruro de magnesio (8   m M), EDTA (1,8   m M), fosfocolina (1   m M) y Tris-Cl tampón de pH 7,4 (0,1   M). La reacción se inició mediante la adición de dFdCTP (200   &# X003BC; M) y se incubaron a 37   &# X000B0; C para 30   min, y la reacción se detuvo añadiendo 200   &# X003BC; l de acetonitrilo enfriado con hielo (100 &# X00025; ). El efecto de CTP (200   &# X003BC; m) sobre la formación GDPC se evaluó mediante la adición de CTP a la mezcla de reacción. Una muestra de control se incubó en las mismas condiciones, con dFdCTP añadió después de parar la reacción. Después de centrifugación a 20   000   gramo de 20   min, el sobrenadante se transfirió a un tubo limpio y se evaporó a sequedad. El residuo se reconstituyó en 100   &# X003BC; l de agua, y 15   &# X003BC; l se utilizó para la cuantificación de GDPC usando el LC-MS &# X0002F; método MS mencionó anteriormente.

La predicción de dianas de fármacos selectivos en el cáncer a través metabólica ...

d3dwu2jylmmhzr.cloudfront.net de crédito imagen.

análisis estadístico

Identificación y cuantificación de GDPC

modelos PDAC

Figura completa y la leyenda (85K)

US7968115 Patente - curcumina liposomal para el tratamiento de cáncer ...

Reconocimiento de patentimages.storage.googleapis.com.

A continuación se investigó si las diferencias en intermedios de la ruta de Kennedy podrían explicar las diferencias en las cantidades de dFdCTP y GDPC observaron en los diferentes en vivo modelos de cáncer pancreático.

Comparación de los intermedios de la ruta de Kennedy en el tejido tumoral a partir de en vivo modelos PDAC

concentraciones de analito relativa 2   dosis h post-IP de 100   mg   kg &# X02212; 1 dFdC. &# X02018; concentraciones relativas&# X02019; son relaciones de área pico de analito vs estándar interno. (UN ) De colina CDP en KPC PDAC (norte &# X0003D; 5), aloinjertos K8484 (norte &# X0003D; 4) y MIA PaCa-2 xenoinjertos (norte &# X0003D; 6), (segundo ) GDPC en PDAC (norte &# X0003D; 7), alllografts K8484 (norte &# X0003D; 3) y MIA PaCa-2 xenoinjertos (norte &# X0003D; 2), (do ) CTP en aloinjertos K8484 (norte &# X0003D; 4), MIA PaCa-2 xenoinjertos (norte &# X0003D; 6) y PDAC KPC (norte &# X0003D; 5), (re ) Citidina en el tejido tumoral (norte &# X0003D; 4) para todos los aloinjertos K8484, MIA PaCa-2 xenoinjertos y KPC PDAC (NS, no significativo PAG &# X0003E; 0,05; &# X0002A; PAG 0,05; &# X0002A; &# X0002A; PAG 0,01; &# X0002A; &# X0002A; &# X0002A; PAG 0.001; &# X0002A; &# X0002A; &# X0002A; &# X0002A; PAG 0,0001). (mi ) Efecto de CTP (200   &# X003BC; M) sobre la formación de GDPC por PDAC homogeneizado se incuba con dFdCTP (200   &# X003BC; M) in vitro. Los resultados son medias&# X000B1; S.D.. de triplicados muestras.

Figura completa y la leyenda (76K)

Investigación de si GDPC contribuye a dFdC actividad anti-tumor

El efecto de la combinación de linoleato y gemcitabina en K8484 células. El transcurso de tiempo de la producción de (UN ) DFdCTP y (segundo ) GDPC en K8484 células cultivadas en DMEM suplementado con 5 &# X00025; FBS y tratado a más de 10   h con linoleato (170   &# X003BC; M) y dFdC (100   n M). Los resultados son la media&# X000B1; S.D.. de tres repeticiones. (do ) Efecto sobre el crecimiento de las células K8484 utilizando el ensayo de citotoxicidad B sulforodamina, se expone a un 8 &# X000D7; 8 combinación de linoleato y dFdC para 72   marido. El panel izquierdo muestra los datos experimentales (media de tres experimentos independientes, cada uno realizado por triplicado) y muestra el porcentaje de inhibición del crecimiento en comparación con el control de DMSO. Un modelo de aditividad de Bliss construido a partir de los datos de un solo agente experimental muestra la inhibición del crecimiento predicho si la combinación fueron aditivos (medio). El panel derecho muestra los valores de diferencia después de restar los valores predichos a partir de los datos experimentales, con valores de diferencia de &# X0003E; 25 considerados para mostrar sinergia (en azul).

Figura completa y la leyenda (223K)

Discusión

El punto propuesto en la que el metabolismo dFdC interactúa con la ruta de Kennedy que convierte colina a fosfatidilcolina, lo que resulta en la formación de GDPC, y el impacto de linoleato en esa reacción.

Los compuestos análogos a este metabolito CDP colina han demostrado ser formado a partir de compuestos con estructuras similares a dFdC, incluyendo 2&# X02019;, 3&# X02019; -dideoxycytidine (zalcitabina), zebularine y arabinofuranosilcitosina (ara-C) (Lauzon et al. 1978a. 1978b; Rossi et al. 1999; Ben-Kasus et al. 2005). Un metabolito X no identificado, haciendo hasta 2,8 &# X00025; del total dFdC, se informó en células de ovario de hámster chinos en estudios que utilizan radiomarcado dFdC (Heinemann et al. 1988), que sugirieron que podría ser el &# X02018; CDP análogo de colina similar a la encontrada en las células tratadas con ara-C&# X02019 ;. Como se muestra por nuestro in vitro estudios, en células cultivadas, dFdCTP es el metabolito predominante en lugar de GDPC, con concentraciones GDPC rara vez por encima del límite de cuantificación, lo que explica por qué experimentos metabolismo dFdC realizados en células cultivadas probablemente no detectar GDPC como un metabolito importante.

El tres en vivo modelos PDAC mostraron diferentes GDPC intra-tumoral &# X0002F; relaciones dFdCTP que inversamente correlacionados con las concentraciones de CTP, una característica que se explica por la inhibición de la formación GDPC por CTP observado in vitro usando homogeneizados tumorales. Es, sin embargo, no está claro por qué hay diferencias en las concentraciones de CTP. Una diferencia importante de los modelos utilizados se relaciona con su componente estromal. El hecho de que somos capaces de detectar GDPC en ambos xenoinjertos subcutáneos (que tienen poco estroma) y el PDAC authochthonous en ratones KPC (con amplia estroma) sugiere que su producción no es específico de estroma tumoral.

La mayor eficacia de dFdC en los aloinjertos K8484 y el predominio de GDPC sobre dFdCTP en este modelo implicados GDPC como un posible metabolito citotóxico, de modo que el mecanismo se investigó en células in vitro .

En conclusión, hemos establecido GDPC como un elemento importante de la vía metabólica dFdC en el tejido tumoral en modelos de ratón de PDAC y demostrado que su formación puede contribuir a dFdC citotoxicidad.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

referencias

  • Fondo:
  • métodos:
  • resultados:
  • conclusiones:
  • materiales y métodos
  • resultados
  • Discusión
  • Conflicto de intereses
  • referencias
  • Expresiones de gratitud
  • Figuras y Tablas
  1. Antonopoulou S, Oikonomou A, Karantonis HC, Fragopoulou E, Pantazidou A (2002) Aislamiento y elucidación estructural de los fosfolípidos biológicamente activos a partir de Julianum Scytonema (Cianobacterias). Biochem J 367 (Pt 1): 287&# X02013; 293. | artículo | PubMed |
  2. Arshad A, Chung W, Isherwood J, Steward W, Metcalfe M, Dennison A (2013A) Restauración de la actividad del complemento de lectina de unión a manosa está asociado con un mejor resultado en pacientes con cáncer de páncreas avanzado tratados con gemcitabina y omega-3 de aceite de pescado intravenosa. JPEN J Parenter Enteral Nutr 38 (2): 214&# X02013; 219. | artículo | PubMed |
  3. Reducción Arshad A, Chung WY, Steward W, Metcalfe MS, Dennison AR (2013b) en la circulación de factores pro-angiogénicos y pro-inflamatorias se relaciona con la mejora de los resultados en pacientes con cáncer de páncreas avanzado tratados con gemcitabina y omega-3 de aceite de pescado intravenosa. HPB (Oxford) 15 (6): 428&# X02013; 432. | artículo | PubMed |
  4. Bapiro TE, Richards FM, Goldgraben MA, Olive KP, Madhu B, Frese KK, Cook N, Jacobetz MA, Smith DM, Tuveson DA, Griffiths JR, Jodrell DI (2011) un nuevo método para la cuantificación de gemcitabina y sus metabolitos 2&# X02032;, 2&# X02032; -difluorodeoxyuridine y trifosfato de gemcitabina en el tejido tumoral por LC-MS &# X0002F; MS: comparación con (19) espectroscopia F RMN. Cancer Chemother Pharmacol 68 (5): 1243&# X02013; 1253. | artículo | PubMed |
  5. Ben-Kasus T, Ben-Zvi Z, Marquez VE, Kelley JA, Agbaria R (2005) la activación metabólica de zebularine, un nuevo inhibidor de la metilación del ADN, en células de carcinoma de vejiga humana. Biochem Pharmacol 70 (1): 121&# X02013; 133. | artículo | PubMed | CAS |
  6. Beumer JH, Eiseman JL, Parise RA, Joseph E, Covey JM, Egorin MJ (2008) Modulación de gemcitabina (2′ , 2′-difluoro-2 ‘desoxicitidina) farmacocinética, metabolismo y biodisponibilidad en ratones por 3,4, 5,6-tetrahidrouridina. Clin Cancer Res 14 (11): 3529&# X02013; 3535. | artículo | PubMed | CAS |
  7. Burkhardt R, Von Wichert P, Batenburg JJ, Van Golde LM (1988) Los ácidos grasos estimulan la síntesis de fosfatidilcolina y CTP: cytidylyltransferase colina-fosfato en los neumocitos tipo II aislados a partir de pulmón de rata adulta. Biochem J 254 (2): 495&# X02013; 500. | PubMed |
  8. Conroy T, Desseigne F, Ychou M, Bouche O, Guimbaud R, Becouarn Y, Adenis A, Raoul JL, Gourgou-Bourgade S, de la Fouchardière C, Bennouna J, Bachet JB, Khemissa-Akouz F, Pere-Verge D, Delbaldo C, Assenat E, Chauffert B, Michel P, Montoto-Grillot C, Ducreux M (2011) FOLFIRINOX frente a gemcitabina para el cáncer de páncreas metastásico. N Engl J Med 364 (19): 1817&# X02013; 1825. | artículo | PubMed | ISI | CAS |
  9. Cocine N, Olive KP, Frese K, Tuveson DA (2008) K-Ras basado en modelos de ratón de cáncer de páncreas para los análisis de inhibidor contra el cáncer. Methods Enzymol 439. 73&# X02013; 85. | PubMed | CAS |
  10. Costanzi S, S Vilar, Micozzi D, Carpi FM, Ferino G, Vita A, Vincenzetti S (2011) Delimitación de los mecanismos moleculares de reconocimiento nucleósido de citidina desaminasa mediante el cribado virtual. Chem Med Chem 6 (8): 1452&# X02013; 1458. | artículo | PubMed |
  11. Courtin A, Richards FM, Bapiro TE, Bramhall JL, Neesse A, Cook N, Krippendorff BF, Tuveson DA, Jodrell DI (2013) eficacia anti-tumor de capecitabina en un modelo de ratón genéticamente modificado de cáncer de páncreas. PLoS One 8 (6): e67330. | artículo | PubMed |
  12. Daly PF, Zugmaier G, Sandler D, Carpen M, Myers CE, Cohen JS (1990) La regulación de las vías de citidina de fosfolípidos en las células de cáncer humano y los efectos de 1-beta-D-arabinofuranosilcitosina: a 31P estudio de resonancia magnética nuclear no invasiva. Cancer Res 50 (3): 552&# X02013; 557. | PubMed |
  13. Desoubzdanne D, Claparols C, Martins-Froment N, Zedde C, Balayssac S, Gilard V, Terce F, Martino R, Malet-Martino M (2010) Análisis de compuestos de colina hidrófilos y lipófilos en radioresistant y líneas celulares de glioblastoma radiosensibles por HILIC- ESI-MS &# X0002F; SRA. Anal Bioanal Chem 398 (6): 2723&# X02013; 2730. | artículo | PubMed |
  14. Fagone P, Jackowski S (2013) La fosfatidilcolina y el ciclo de CDP-colina. Biochim Biophys Acta 1831 (3): 523&# X02013; 532. | artículo | PubMed |
  15. Frese KK, Neesse A, Cook N, Bapiro TE, Lolkema MP, Jodrell DI, Tuveson DA (2012) NAB-Paclitaxel potencia la actividad gemcitabina mediante la reducción de los niveles de citidina desaminasa en un modelo de ratón de cáncer de páncreas. Cáncer Discov 2 (3): 260&# X02013; 269. | artículo | PubMed | CAS |
  16. Hayashi A, Matsubara T, Morita M, Kinoshita T, Nakamura’t (1989) El análisis estructural de los fosfolípidos de colina por bombardeo de átomos rápidos espectrometría de masas y espectrometría de masas tándem. J Biochem 106 (2): 264&# X02013; 269. | PubMed |
  17. Heinemann V, Hertel LW, Grindey GB, Plunkett W (1988) Comparación de la farmacocinética celulares y la toxicidad de 2&# X02032;, 2&# X02032; -difluorodeoxycytidine y 1-beta-D-arabinofuranosilcitosina. Cancer Res 48 (14): 4024&# X02013; 4031. | PubMed | ISI | CAS |
  18. Hingorani SR, Wang L, Multani AS, peines C, Deramaudt TB, Hruban RH, Rustgi AK, Chang S, Tuveson DA (2005) Trp53R172H y KrasG12D cooperan para promover la inestabilidad cromosómica y ampliamente metastásico adenocarcinoma ductal pancreático en ratones. Cancer Cell 7 (5): 469&# X02013; 483. | artículo | PubMed | ISI | CAS |
  19. Huang P, Chubb S, Hertel LW, Grindey GB, Plunkett W (1991) Acción de 2&# X02032;, 2&# X02032; -difluorodeoxycytidine sobre la síntesis de ADN. Cancer Res 51 (22): 6110&# X02013; 6117. | PubMed | ISI | CAS |
  20. Kennedy EP, Weiss SB (1956) La función de las coenzimas de citidina en la biosíntesis de fosfolípidos. J Biol Chem 222 (1): 193&# X02013; 214. | PubMed | ISI | CAS |
  21. Kucera GL, Capizzi RL (1992) 1-Beta-D-arabinofuranosilcitosina-difosfato-colina está formado por la inversión de colinafosfotransferasa y no a través cytidylyltransferase. Cancer Res 52 (14): 3886&# X02013; 3891. | PubMed |
  22. Lattanzio VM, Baronio M, Oren A, Russell NJ, Corcelli A (2009) Caracterización de los lípidos de membrana polares de la bacteria extremadamente halófilos ruber Salinibacter y el posible papel de la cardiolipina. Biochim Biophys Acta 1791 (1): 25&# X02013; 31. | artículo | PubMed |
  23. Lauzon GJ, Paran JH, Paterson AR (1978a) Formación de 1-beta-D-arabinofuranosilcitosina colina difosfato en células cultivadas humanas leucémicas RPMI 6410. Cancer Res 38 (6): 1723&# X02013; 1729. | PubMed |
  24. Lauzon GJ, Paterson AR, eructe AW (1978b) Formación de 1-beta-D-arabinofuranosilcitosina colina difosfato en células neoplásicas y normales. Cancer Res 38 (6): 1730&# X02013; 1733. | PubMed |
  25. Lin Y, Richards FM, Krippendorff BF, Bramhall JL, Harrington JA, Bapiro TE, Robertson A, Zheleva D, Jodrell DI (2012) Paclitaxel y CYC3, una quinasa Aurora A inhibidor, sinergizar en células de cáncer de páncreas, pero no las células precursoras de la médula ósea . Br J Cancer 107 (10): 1692&# X02013; 1701. | artículo | PubMed |
  26. Mallampalli RK, Salomé RG, Spector AA (1994) Reglamento de CTP: colina-fosfato cytidylyltransferase por los ácidos grasos n-3 poliinsaturados. Am J Physiol 267 (6 Pt 1): L641&# X02013; L648. | PubMed |
  27. Michl P, Gress TM (2013) Conceptos actuales y nuevas dianas en el cáncer de páncreas avanzado. Gut 62 (2): 317&# X02013; 326. | artículo | PubMed |
  28. Neesse A, Frese KK, Bapiro TE, Nakagawa T, Sternlicht MD, Seeley TW, Pilarsky C, Jodrell DI, Spong SM, Tuveson DA (2013) antagonismo CTGF con mAb FG-3019 mejora la respuesta a la quimioterapia sin aumentar la administración de fármacos en el páncreas ductal murinos cáncer. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 110 (30): 12325&# X02013; 12330. | artículo | PubMed |
  29. Oliva KP, Jacobetz MA, Davidson CJ, Gopinathan A, McIntyre D, Honess D, Madhu B, Goldgraben MA, Caldwell ME, Allard D, Frese KK, Denicola G, Feig C, peines C, Winter SP, Irlanda-Zecchini H, Reichelt S, Howat WJ, Chang A, Dhara M, Wang L, Ruckert F, Grutzmann R, Pilarsky C, Izeradjene K, Hingorani SR, Huang P, Davies SE, Plunkett W, Egorin M, Hruban RH, Whitebread N, McGovern K , Adams J, Iacobuzio-Donahue C, Griffiths J, Tuveson DA (2009) inhibición de la señalización de Hedgehog mejora la entrega de la quimioterapia en un modelo de ratón de cáncer de páncreas. Ciencia 324 (5933): 1457&# X02013; 1461. | artículo | PubMed | ISI | CAS |
  30. Plunkett W, Huang P, Xu YZ, Heinemann V, Grunewald R, Gandhi V (1995) Gemcitabina: metabolismo, mecanismos de acción, y la auto-potenciación. Semin Oncol 22 (4 Suppl 11): 3&# X02013; 10. | PubMed | CAS |
  31. Rossi L, Serafini S, Schiavano GF, Casabianca A, Vallanti G, Chiarantini L, Magnani M (1999) Metabolism, la absorción mitocondrial y la toxicidad de 2′ , 3′-didesoxicitidina. Biochem J 344 (Pt 3): 915&# X02013; 920. | artículo | PubMed |
  32. Tibaldi C, Giovannetti E, Tiseo M, Leon LG, D’Incecco A, Loosekoot N, Bartolotti M, Honeywell R, Cappuzzo F, Ardizzoni A, Peters GJ (2011) Correlación de los polimorfismos de la citidina desaminasa y la actividad con el resultado clínico en gemcitabina &# X0002F; De células no pequeñas avanzado pacientes con cáncer de pulmón de platino-tratada. Ann Oncol 23 (3): 670&# X02013; 677. | artículo | PubMed |
  33. Vaezian B, Anderton CR, Kraft ML (2010) de formación de imágenes diferentes especies de fosfatidilcolina Discriminating y dentro de membranas modelo de fases separadas por análisis de componentes principales de las imágenes de espectrometría de masas de iones TOF-secundaria. Chem Anal 82 (24): 10006&# X02013; 10014. | artículo | PubMed |
  34. Veltkamp SA, Pluim D, van Eijndhoven MA, Bolijn MJ, Ong FH, Govindarajan R, Unadkat JD, Beijnen JH, Schellens JH (2008) Nuevos conocimientos sobre la farmacología y la citotoxicidad de gemcitabina y 2&# X02032;, 2&# X02032; -difluorodeoxyuridine. Mol cáncer Ther 7 (8): 2415&# X02013; 2425. | artículo | PubMed | CAS |
  35. Von Hoff DD, Ervin T, Arena FP, Chiorean EG, Infante J, Moore M, Seay T, Tjulandin SA, Ma WW, Saleh MN, Harris M, Reni M, Dowden S, Laheru D, Bahary N, Ramanathan RK, Tabernero J, Hidalgo M, Goldstein D, Van Cutsem E, Wei X, Iglesias J, Renschler MF (2013) aumento de la supervivencia en cáncer de páncreas con NAB-paclitaxel y gemcitabina. N Engl J Med 369 (18): 1691&# X02013; 1703. | artículo | PubMed |
  36. Trabajador P, Aboagye EO, Balkwill F, Balmain A, Bruder G, Chaplin DJ, Doble JA, Everitt J, Farningham DA, Glennie MJ, Kelland LR, Robinson V, Stratford IJ, Tozer GM, Watson S, Wedge SR, Eccles SA . Comité de las directrices para el bienestar y el uso de animales en la investigación del cáncer Nacional de Investigación del Cáncer I (2010). Br J Cancer 102 (11): 1555&# X02013; 1577. | artículo | PubMed | ISI | CAS |

Expresiones de gratitud

Agradecemos al personal del Instituto Cambridge CRUK BRU para obtener ayuda con los estudios del ratón y Donna-Smith y Michelle Miguel Williams para el asesoramiento sobre CL-EM &# X0002F; SRA. TEB, CA, JLB y FMR fueron financiados por el programa de becas de Investigación del Cáncer del Reino Unido C96 &# X0002F; A8333 Líder de Grupo Superior de financiación para DIJ. KKF, Carolina del Norte y AN fueron financiados por Research UK Líder Grupo Superior de Cáncer de financiación para DAT. BM fue financiado por Research UK Líder Grupo Superior de Cáncer de financiación para JRG.

Información suplementaria acompaña a este trabajo en British Journal of Cáncer sitio web

navegación extra
anfitrión sourse: www.nature.com

Lee mas

  • Delicioso, una escapada con encanto en barrio arbolado – Revisión de Haveli Hauz Khas, Nueva Delhi

    # X201C; Delicioso, una escapada con encanto en barrio verde # x201d; Muy agradable Haveli, donde los propietarios y el personal le dan la bienvenida casi como parte de su …

  • Los baños de lujo modernos – Dk Decoración

    Reconocimiento de dk-decor.com. Durante gran parte de la historia, los baños han sido todo acerca de la función con poco o ningún énfasis en la forma. Cuando la tecnología moderna era …

  • Cuarto de baño pequeño

    El baño pequeño Houzz Brillante pequeña de almacenamiento de baño Ideas Houzz Baño Blowing idea para Modern pequeño espacio Baño Diseño Usando Cuarto de baño anaranjado pared mente …

Lee mas

Comments

Share →
Set your Twitter account name in your settings to use the TwitterBar Section.